尊敬的审查员：

您好！申请人收到了国家知识产权局对申请号为201810271955.9发出的第二次审查意见通知书。申请人首先感谢审查员对完善本专利申请所作的辛勤劳动，申请人仔细阅读了审查意见通知书正文，申请人提出以下意见，希望和审查员商榷。

一、修改说明：

1.将权利要求3中的附加技术特征加入到权利要求2中，形成新的权利要求1。

2.删除权利要求1，并相应的修改其他权利要求的编号和引用关系。

以上修改均没有超出原说明书和权利要求书记载的范围内，详见修改后的权利要求书。

二、关于修改后的权利要求1的创造性

修改后的权利要求1与对比文件1的区别在于：1）本申请保护的是镁合金胆道支架的制备方法，在该制备方法中使用的小肠粘膜下层基质层（2）为猪小肠粘膜下层基质层；本申请的镁合金胆道支架应用于胆汁中；

2）小肠粘膜下层基质层（2）的制备方法与对比文件1不同；具体为：预处理、超声清洗联合化学方法制备小肠粘膜下层基质层；化学方法中联合使用洗涤剂和酸碱法；上述步骤中的具体数值、工具的选择和处理等细节；步骤1.4中将基质层制备为双层样品，其中使用研磨棒敲打、拉网后消毒、冻干等。

基于上述区别技术特征1），审查意见里指出：对比文件1 (US2010/0228335A1，D1)公开了一种使用羊膜材料来进行支架改性的方法和产品，其第0062段记载了“术语“羊膜组织”是指羊膜囊的羊膜层，其一部分，或包括或衍生自羊膜层的任何材料”，且对比文件1公开了“羊膜类物质也可以用小肠粘膜下层、心包膜、胎膜或动脉包络来替代”。

本申请将“小肠粘膜下层基质层”修改为“猪小肠粘膜下层基质层”，在医疗器材的制备过程中，首先要考虑原料的可获得性和实用性以及是否能够满足实际医疗手术的使用，羊膜组织是指羊膜囊的羊膜层，只有在生育时获得，而且其体积小，取材少，容易造成污染，获取难度大成本高，而猪小肠粘膜下层基质层其来自于猪小肠，猪小肠体积大，容易获得，成本低，对比文件1中所述的“小肠粘膜下层”并没有说明具体是什么动物的小肠粘膜下层，不同动物的小肠粘膜下层的结构上存在差异，具体的是其密度不同，有些容易破裂，有些加工能力差，而猪与人在基因上具有同源性，并且，猪的疾病不容易传染给人类，像牛或者羊就特别容易把疾病传染给人类，因此，选取“猪小肠粘膜下层基质层”是不容易想到的，该猪小肠粘膜下层基质层且在特定的制备方法下制备得到的，且基于猪小肠粘膜下层基质层制备得到的镁合金支架具有以下两个技术效果：第一，在4周、8周和12周的pH值均能维持在7.5左右，与每次更换的新鲜胆汁的pH保持一致，说明本发明猪小肠粘膜下层基质层镁合金支架不能导致胆汁丢失引起的水电解质紊乱（表1）。可减少胆泥形成，加上胆汁的冲刷造成内支架在可控范围内消失而不造成胆管阻塞。具自净性能的可降解材料加上表面化学工艺的改进，胆管支架内胆泥零黏附将成为可能。第二，根据说明书具体实施方式中的第15页中的第6-11行可知，将本发明镁合金微弧氧化膜层胆管支架在植入体内60天后保存完好，猪小肠粘膜下层基质层没有严重剥落(小肠粘膜下层（SIS，smallintestinalsubmucosa）基质层腐蚀剥落面积＜20％，其中，实施例1为18%，实施例2为15%，实施例3为19%)，这可保持高硬度(420HV)及较好的韧性；而无猪小肠粘膜下层基质层镁合金支架降解70％，说明本发明制备得到的镁合金微弧氧化膜层胆管支架具有耐腐蚀的效果。

审查意见还指出：对比文件1中的支架可以用于人体管道，例如冠状动脉、肾静脉、胆道、尿道等；

申请人认为：本发明的镁合金胆道支架是用于胆汁中的，技术效果是：1）防止胆汁丢失引起的水电解质紊乱；2）具有耐腐蚀的效果；这两个技术效果均与对比文件1完全不同；对比文件1中仅仅给出了支架在血液中的技术效果，其效果是防止血液中亚急性血栓形成。本申请中的两个技术效果与对比文件1完全不同。对比文件1还给出了技术展望，其记载“对比文件1中的支架还可以胆道….”，首先，审查员很专业的翻译了“胆总管应当翻译为“common bile/biliary duct”或“choledoch”等”，申请人很佩服审查员的专业能力和逻辑的严谨性，但是，作为医疗工作者，知道胆道系统是个很复杂的系统，其解剖图如下图1所示，包括很多个管道，包括血管，同时也包括含有胆汁的管道，对比文件1并没有给出其支架具体应用在哪个管道中，也无从得知对比文件1中的支架在含有胆汁的管道中的效果是什么？根据本发明的背景技术可知，胆汁呈弱碱性，其pH7.4，具有腐蚀性，血液的pH值呈中性，支架在血液中存在时间较长，一般可以持续2-3个月才能被降解。不可否认所有的支架都可以用在人体管道中，包括胆道中，但是，申请人在前期的科研工作中发现现有的支架普遍存在“不耐腐蚀以及容易引起电解质紊乱”的技术问题，同样的，对比文件1也没有给出该支架应用在胆道中具有耐腐蚀以及防止电解质紊乱的技术效果，因此，本申请克服了对比文件1中存在的技术困难。

图1

基于区别技术特征2），审查意见里指出：D3中虽然提及使用SDS法和酸碱法，但是两者是或的关系，没有对其进行联合使用，D4已经公开了使用经过酸碱调节的PBS溶液浸泡和配合超声SDS清洗联合作用的思路。

申请人并不认同这一观点，申请人认为：申请人根据审查员给的对比文件3中的单独使用SDS法或酸碱法，或者根据对比文件4中联合使用SDS法和酸碱法，发现单独使用SDS法或酸碱法，或者联合使用如果其工艺参数取值不同，都会造成制备不到的猪小肠粘膜下层基质层，或者制备得到的猪小肠粘膜下层基质层板结，猪小肠粘膜下层基质层不能形成交联，胶原纤维结构形成断裂，不能形成网状结构，细胞毒性大，本申请在该特定的制备工艺情况下制备得到的猪小肠粘膜下层基质层的胶原纤维结构更加蓬松，呈网织状相互交叉（如图2所示），这样提高支架物理性能，抗压力明显升高，改善支架的内表面性能，可减少胆泥形成，进一步，防止胆汁丢失引起的水电解质紊乱以及提高了耐腐蚀性。并且，对比文件4采用的是技术方案是：反复渗透冲击联合超声和去污处理对新生牛真皮基质进行处理，其解决的技术问题是：明显地清除了细胞及细胞碎片，较好地保留了真皮细胞外基质的三维结构和主要生物活性成分，而且，本申请是改变了猪小肠粘膜下层基质层的三维结构，使其更加蓬松；而且，猪与人在基因上具有同源性，并且，猪的疾病不容易传染给人类，像牛或者羊就特别容易把疾病传染给人类，因此，对比文件3和4与对比文件1相结合对本申请不构成技术启示。

图2 不同制备方法制备得到的猪小肠粘膜下层基质层的透射电镜的检测（其中，A代表单独使用SDS法，制备得到的猪小肠粘膜下层基质层未交联，且板结；B代表联合使用SDS法和酸碱法，制备得到的猪小肠粘膜下层基质层未交联，胶原纤维结构形成断裂，C代表本申请制备工艺条件，制备得到的猪小肠粘膜下层基质层交联，呈网织状相互交叉，胶原纤维孔隙均匀）。

对比文件2 (《生物医用可降解Mg-Zn-Ca-Si合金制备及其表面微弧氧化改 性》，《山东大学博士学位论文》2015年5月30日）公开如下：镁合金作为一种常见的体内可降解植入金属材料包括多种合金配方，其制成品可用于骨支撑、管腔支架等等；没有公开上述的区别技术特征“小肠粘膜下层基质层（2）为猪小肠粘膜下层基质层，以及小肠粘膜下层基质层（2）的制备方法”，其解决的技术问题是：用于制备医用镁合金假体的表面氧化膜以降低其降解速度，也没有公开本申请“猪小肠粘膜下层基质层镁合金支架不能导致胆汁丢失引起的水电解质紊乱”的技术效果，因此，本申请相对于对比文件2具有预料不到的技术效果。对比文件2-4也不是应用于胆汁中的，因此，本申请相对对比文件1-4具有预料不到的技术效果。

对比文件1-4均没有公开上述区别技术特征和技术效果，因此，四者相结合对本申请不构成技术启示，且上述区别技术特征也不是本领域的公知常识，因此，修改后的权利要求1相对于对比文件1-4以及公知常识具有预料不到的技术效果。

三、关于修改后的权利要求2-5的创造性

在修改后的权利要求1具有创造性的前提下，其从属权利要求2-5也必然具有创造性。

四、关于修改后的权利要求6的创造性

修改后的权利要求6与修改后的权利要求1具有单一性，在修改后的权利要求1具有创造性的前提下，权利要求6也必然具有创造性。

综上所述，本申请文件公开的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，因而具有创造性。如有问题，望及时联系申请人，给予再次答复的机会，联系电话：028-87763797。

请审查员继续审查。

致礼

申请人：秦高平

2019年12月25日