尊敬的国家知识产权局：

申请人收到了国家知识产权局对申请号为201811245839.6发出的第一次审查意见通知书。申请人首先感谢审查员对完善本专利申请所作的辛勤劳动，申请人仔细阅读了审查意见通知书正文，按通知书的要求进行了修改，申请人提出以下意见，希望和审查员商榷：

一、修改说明：

1、将权利要求4、8、9中的技术特征加入到权利要求5中，形成新的权利要求4，以克服权利要求4不具有新颖性的问题。

2、删除权利要求4、8、9，并相应的修改其他权利要求的编号和引用关系。

以上修改没有超出原权利要求书和说明书的范围。详见修改后的权利要求书。

二、关于修改后的权利要求1的创造性

审查意见里指出：基于丰富链霉菌菌株选择的需要，本领域技术人员有动机筛选不同的链霉菌菌株，随后将菌株进行保藏属于本领域的常规实验手段，本领域技术人员可常规选择保藏单位和保藏日期等，其技术效果可以合理预期。

申请人并不认同这一观点，申请人认为：权利要求1与对比文件1的区别在于：本发明的链霉菌的来源是申请人分离自云南西双版纳地区濒危的药用植物剑叶龙血树，对比文件1的是分离自海洋低等动物海绵Phyllospongia foliascens，通常不同来源的菌株潜在不同的功能，本发明涉及的菌株鉴定后保藏至公认的保藏中心并获保藏号：CGMCC No.15910，恰巧说明它是独一无二的；

审查意见里指出：根据本申请说明书中本申请的质谱、核磁共振碳谱、抑菌与抗肿瘤 等实验数据仅仅能说明利用本申请的菌株发酵能获得化合物产品，且该化合物具有抑菌与抗肿瘤活性，然而 对比文件1同样公开了链霉菌菌株能够发酵生产该化合物，而抑菌与抗肿瘤活性是化合物本身带来的，所以对比文件1公开的链霉菌产生的相同化合物也会具有同样的活性。

申请人并不认同这一观点，申请人认为：基于上述区别技术特征，有限制于现有的技术条件，本发明的菌株并没有穷尽所有的化合物，还有可能有其他化合物没有检测出来，因此，1）本发明的剑叶龙血树内生链霉菌（Streptomycessp.）S011经发酵后制备所得化合物的抗菌谱不同：由表1可知，我们的针对18株病原菌，对比文件1是5株病原菌，我们的18株中含了跟对方同种不同株的5株MRSA，但是抗菌活性测试和评价方法不一样，不能比较谁的活性更好；3）所得的化合物的细胞毒活性不同：由表2可知，我们针对5种肿瘤细胞株，对方是一种，我们的范围更广，活性更好；本发明增加了放线菌素类化合物体外抑制临床耐药菌的实验，丰富了其抗菌谱，其中5株为白色念珠菌临床耐药株，5株MRSA临床耐药株。

且上述区别技术特征也不是本领域的公知常识，因此，权利要求1相对于对比文件1和公知常识具有突出的实质性特点和显著的进步，因而具有创造性。

三、关于修改后权利要求2的创造性

修改后权利要求2与修改后的权利要求1具有单一性，在修改后的权利要求1具有创造性的前提下，修改后权利要求2也必然具有创造性。

四、关于修改后权利要求3的创造性

在修改后的权利要求2具有创造性的前提下，其从属权利要求3也必然具有创造性。

五、关于修改后的权利要求4的创造性

修改后的权利要求4与对比文件1相比，1）发酵菌株生产化合物的条件不一样：本发明用的是PDA培养基，28度，固体发酵，11天；对比文件1用的是ISP2培养基，28度，液体发酵，7天；2）提取溶剂不一样：本发明用的是乙酸乙酯：甲醇：冰乙酸=80:15:5的混合溶剂，对比文件1用的是乙酸乙酯；3）分离纯化过程及条件不一样：本发明用的是葡聚糖凝胶柱层析，然后反相柱层析，60-80%甲醇水部位再经HPLC制备（40%乙腈-水得化合物6，50%乙腈-水得化合物8）所得，对比文件1用的是正相柱层析再经HPLC制备（55%乙腈水）所得；

基于上述区别技术特征，本发明所得化合物的抗菌谱不同：由表1可知，本发明针对18株病原菌，对比文件1是5株病原菌，本发明的18株中包含了跟对比文件1中同种不同株的5株MRSA，但是抗菌活性测试和评价方法不一样，不能比较谁的活性更好；所得的化合物的细胞毒活性不同：由表2可知，本发明针对5种肿瘤细胞株，和对比文件1相比较，我们的范围更广，活性更好；本发明增加了放线菌素类化合物体外抑制临床耐药菌的实验，丰富了其抗菌谱，其中5株为白色念珠菌临床耐药株，5株MRSA临床耐药株，因此，修改后的权利要求1相对于对比文件1具有预料不到的技术效果。

且上述区别技术特征也不是本领域的公知常识，因此，权利要求1相对于对比文件1和公知常识具有突出的实质性特点和显著的进步，因而具有创造性。

六、关于修改后的权利要求5-6的创造性

在修改后的权利要求4具有创造性的前提下，其从属权利要求5-6也必然具有创造性。

七、关于修改后权利要求7的创造性

修改后权利要求7与修改后的权利要求4具有单一性，在修改后的权利要求4具有创造性的前提下，修改后权利要求7也必然具有创造性。

综上所述，本申请文件公开的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，因而具有创造性。如有问题，望及时联系申请人或代理人，给予再次答复的机会, 联系电话：15353658229。

请审查员继续审查。

致礼

                               申请人：云南中医学院

                                2021年07月12日