尊敬的国家知识产权局:

申请人收到了国家知识产权局对申请号为2018115188064发出的第二次审查意见通知书。申请人首先感谢审查员对完善本专利申请所作的辛勤劳动,申请人仔细阅读了审查意见通知书正文,按通知书的要求进行了修改,申请人提出以下意见,希望和审查员商榷:

一、修改说明:

1、将权利要求4和5中的区别技术特征加入到权利要求1中,形成新的权利要求1。

以上修改没有超出原权利要求书和说明书的范围。详见修改后的权利要求书。

二、关于修改后的权利要求1的创造性

修改后的权利要求1与对比文件1的区别在于:本发明包括虎杖、冰片、 维生素E油、六磷酸肌醇;本发明即用型复方紫草油敷料的制备方法,其真空恒温箱内温度为75-85℃;浸渍混合时间为20-28h;针式过滤器的孔径为0.2μm。

基于上述区别技术特征,本专利的特点在于它是一种促创面愈合的抑菌防粘连敷料。通过联合应用负压恒温技术和微米除菌技术的制备工艺(真空恒温箱内温度为75-85℃,浸渍混合时间为20-28h,针式过滤器的孔径为0.2μm,能够最大程度保证药物的高效萃取、药物成份活性的最大保留、和后期药油敷料制备的无菌需求。同时该药油预混六磷酸肌醇,能够在创面与油纱之间形成一层微米粒子隔层,有效减少创面与纱布的粘附发生率,且六磷酸肌醇本身呈弱碱性特征,能够中和烧伤等创面因无氧酵解产生的乳酸能够协同复方紫草药油发挥综合的促创面愈合功效。虽然紫草是本专利中的主要物质,但是单纯紫草油,仍存在纱布于与创面局部的粘连,关键在于纱布与创面之间的油质分布不均,而且若不添加六磷酸肌醇,防治创面与纱布粘连和促创面愈合功效也大打折扣。

联合用药,协同治疗是当前大多数疾病的治疗主要策略。正如口服补液盐,就是糖和盐的配伍,也将水分的肠道吸收发挥到了极致效果。本发明是发明人所在的烧伤科室多年临床经验的结晶,药物的配伍和疗效都是经过多年验证。本发明结合传统中药的优势,经过现代医学制备和纳米材料的配伍,形成药物成分高效萃取、活性成分相互协同、在联合六磷酸肌醇的纳米颗粒,将油和粒子形成均匀稳定的隔层,发挥更加稳定可靠的防粘连作用。低温负压是高效萃取的保证,节约了药物原材料的成本、减少了能源消耗和污染,故此法制备的具有促创面愈合防粘连作用显著的复方紫草药油具有价格低廉,疗效稳定的优势,在临床中有广泛的推广应用价值。

基于此,由表1-表4可知,本发明在21天的烧伤后创面愈合面积能够达到98.86%无创面感染的发生,治疗的108例浅II°患者创面愈合时间为5.12天;治疗的72例深II°-III°患者创面愈合时间为18.12天;创面瘢痕率为11.76%

综上所述,采用紫草油敷料治疗108例浅II°患者烧伤创面,对比发现紫草油敷料能够显著促进创面愈合,愈合时间显著缩短(5.12±2.17 vs. 7.36±2.58 p < 0.05 );对于72例深II°-III°烧伤创面,愈合时间同样显著缩短(18.12±3.17 vs. 25.36±4.58 p< 0.01),瘢痕发生率(p< 0.05 )及创面感染率(p< 0.05 )也具有显著性差异。临床实验同样提示该复方紫草油敷料能够显著提高创面愈合的速度,且针对于II°-III°的瘢痕愈合创面,能够降低创面瘢痕的发生率和发生面积,较普通凡士林纱布或直接暴露的创面具有显著优势。

对比文件1(“现代临床中药学”,董昆山等,中国中医药出 版社,1998年10月)是与其最接近的现有技术,其公开了:对于湿疹、婴儿皮炎糜烂和溃疡,外用紫草油有显著疗效。对比文件1中仅仅是紫草的功效,我们在做动物实验和临床研究中均发现,单纯紫草油的促创面愈合功效依然非常有限。探索相关原因发现,传统的油煎法因高温可能极大的损失其有效成分。因此经过探索证实负压恒温萃取技术才能够保持药物活性成份的最大程度保留药油中的活性成分。在对比文件1中无法得出能够在21天的创面愈合面积能够达到98.86%;无创面感染的发生,治疗的108例浅II°患者创面愈合时间为5.12天;治疗的72例深II°-III°患者创面愈合时间为18.12天;创面瘢痕率为11.76%;因此,本申请相对于对比文件1具有预料不到的技术效果。

审查意见里指出:对于对比文件1:1)对比文件1作为本申请的改进基础,其没有对其敷料进行相关测试或给出相应试验数据,并不能证明本申请的技术效果无法预期。2对创造性的判断逻辑在于,以最接近的现有技术出发,本领域技术人员能否在结合其他现有 技术和本领域常规技术手段的基础上,得到本申请的技术方案。对比文件1已经公开了一种紫草油,其包括紫草和植物油。而作为敷料,提高其疗效和防腐性是本领域的常规改进方向,因此,本领域技术人员有动机对 对比文件1的紫草油进行进一步的改进。

申请人并不认同这一观点,申请人认为:第一,本申请在做该申请时,并没有将对比文件1作为改进基础,本申请是根据发明人在烧伤整形科的临床实际出发进行的发明创造。第二,审查意见里指出:“对比文件1其没有对其敷料进行相关测试或给出相应试验数据,并不能证明本申请的技术效果无法预期”,而根据专利审查指南第二部分4章节中的5.3的规定:发明取得了预料不到的技术效果,是指发明同现有技术相比,其技术效果产生“质”的变化,具有新的性能;或者产生“量”的变化,超出人们预期的想象。这种“质”的或者“量”的变化,对所属技术领域的技术人员来说,事先无法预测或者推理出来。当发明产生了预料不到的技术效果时,一方面说明发明具有显著的进步,同时也反映出发明的技术方案是非显而易见的,具有突出的实质性特点,该发明具备创造性

根据上述规定,技术效果是否可以预期是有评判标准的,而这一标准就是审查指南所规定的标准,本申请采用 “联合应用负压恒温技术和微米除菌技术的制备工艺”并且“预混六磷酸肌醇,能够在创面与油纱之间形成一层微米粒子隔层”使得本发明的辅料“21天的创面愈合面积能够达到98.86%,无创面感染和粘连的发生,治疗的108例浅II°患者创面愈合时间为5.12天;治疗的72例深II°-III°患者创面愈合时间为18.12天;创面瘢痕率为11.76%”,且对比文件1和现有技术中均没有公开这一技术效果,即:本申请相对于现有技术产生“量” 的变化,超出人们预期的想象,这种“量”的变化,对所属技术领域的技术人员来说,事先无法预测或者推理出来。即,本申请相对于对比文件1产生的技术效果是无法预期的如果审查员坚持认为上述技术效果是可以预期的,还请审查员更多的以事实证据为依据,更多的采用举证的方式来给出具体是如何预期得到的,而尽量避免主观臆断。

审查意见里指出:1本申请也没有给出治愈率的标准;2对比文件2公开了以紫草和虎杖作为君药,外加冰片以制备紫草油,其虎杖可解毒、抑菌,冰片则清热止痛,防腐止痒,因此,其给出了在紫草油中加入虎杖和冰片,以紫草和虎杖为主要成分制备紫草油,其可以提高材料解毒、抑菌、清热、止痛止痒等效果的技术启示。在此提请申请人注意的是,对比文件2和本申请都是将紫草等药物制备成为紫草油,并非如申请人所述二者采用的紫草成分不同。因此,在对比文件2的教导下,本领域技术人员可以在对比文件1的紫草油中加入虎杖和冰片,从而提高紫草油的疗效。3对比文件2说明书第4页第1段已经披露了其紫草油对二度烫伤、三度烫伤的治愈时间分别为6-15天和11-30天,且不植皮愈后无疤痕,治愈率100%的技术效果。且其试验和本申请一样均为人 体试验、而医学上对于人体的二、三度烧伤的定义是确定的。

申请人并不这样认为,申请人认为:针对1),本申请在说明书的具体实施方式中给出了:采用标准透明方格胶片测量创面的面积,并计算创面愈合率,创面愈合率=(治疗前面积-治疗后面积)/治疗前面积*100%;即本申请给出了“治愈率的计算标准”

针对2),对比文件2 (CN101116688A)提供了一种治疗烧烫伤和皮肤感染的复方烧伤油,该复方烧伤油是以中药材于溶媒植物油经提取有效成份的外用药油制剂,首先,本申请采用的是紫草油,对比文件2采用的是紫草,一个是提取物,一个是原材料,本领域技术人员理应知道两者成分组成及含量必然不同,即本申请相对于对比文件1具有突出的实质性特点;其次,根据对比例2中实施例的记载,对比文件2针对的对象是烫伤患者,本申请针对的是烧伤患者,两者的作用对象不同,再次,对比文件2的技术效果是:该复方烧伤油基本解决了目前临床上治疗烫伤难以解决的“疼痛”,“感染”和愈后的疤痕形成等难题。本药运输、贮存、使用方便、治疗成本低。对比文件2采用的制备方法是“热油提取法”而传统的油煎法因高温极大的损失其有效成分因此经过探索证实本申请的负压恒温萃取技术才能够保持药物活性成份的最大程度保留药油中的活性成分,且对比文件12均没有公开“六磷酸肌醇”,就无法在创面与油纱之间形成一层微米粒子隔层,减少创面与纱布的粘附发生率,无法协同复方紫草药油发挥综合的促创面愈合功效。因此,对比文件2和对比文件1相结合无法对本申请构成技术启示。

针对3),对比文件2作用的对象是烫伤,本申请治愈的对象是烧伤,烫伤和烧伤是完全不同两个概念,烫伤和烧伤的区别主要是两者的致伤原因不同。烫伤是一些热液所引起的皮肤及皮下组织的损伤,温度一般100度以下,对皮肤和皮下组织损伤主要是二度为主,或者个别创面达到三度。而烧伤是是火焰所引起的烧伤,此类烧伤的温度一般可达300度以上;而造成烧伤的不仅包括高温液体固体,还包括一些化学物质、高强度的电流和放射性物质,如高浓度的酸碱、高压电和核物质。由此可见,烫伤可算作烧伤的一部分。对皮肤及皮下组织的损伤相对而言会更深;烫伤一般会有水泡但不会伤及真皮;而烧伤按照烧伤程度分为不同等级,Ⅰ度烧伤仅伤及表皮,Ⅱ度烧伤伤及表皮和真皮层,Ⅲ度烧伤全层皮肤及皮下组织甚至肌肉、骨骼都受到伤害。深Ⅱ和Ⅲ度烧伤在临床中均是需要植皮治疗的,在进行植皮手术之前,创面的覆盖和换药处理非常重要,创面处理的条件会影响后续植皮效果,在具体的临床医学中,烧伤二度深二度到三度的,这类患者的创面的处理是非常关键,它的渗出液很多,每天都有渗出,甚至一天都要换一次药,所以换药就存在粘连的问题,粘了以后,就需要拿水去把它浸湿了,这样周期太长了,所以医生有时候换药的时候,一天换两三个药就要三四个小时,它就会挤创面就会被撕破,一撕破患处,就一定会有疤痕,而且会影响到创面愈合,造成感染,显然对比文件2说明书第4页第1段提到的不植皮无瘢痕和治愈率100%是不可信的。那么只能认定为对比文件2中的是轻度的烫伤而不是烧伤,本领域人员公知,烧伤比烫伤更难治疗,因此,本申请克服了烧伤患者因渗出反复换药带来的创面与敷料粘连进而影响创面愈合的问题,在结合药用中的有益成分相互协同,共同促进创面愈合,因此从本质上克服了烧伤患者、尤其是深Ⅱ-Ⅲ度烧伤创面需反复欢迎-植皮-换药的治疗全过程中创面的粘连和愈合不良的问题,即,本申请克服了对比文件2无法克服的“烧伤”的技术困难

审查意见里指出:另外3篇公知常识证据是用于说明相应的技术特征是本领域技术人员本身应当知晓的,即审查员并未如申请人所述采用5个现有技术结合评述本申请。并且一个技术方案的创造性也并非由其技术特征的多寡决定,实质还需要考察其技术特征所带来的技术效果,因此,即便一个技术方案具有较多的技术特征,也不能够证明其具有创造性。此外,申请人没有能够在教科书等资料中找到相关的技术手段,并不能说明其不属于公知常识,对于本申请技术方案和对比文件1的区别技术特征,审查员已经通过结合对比文件2和举证相关本领域公知常识证据进行评述。

本领域技术知识1已经披露在紫草油中加入维生素E是本领域常规技术手段,本领域技术知识4 (“绿色降解化学品”,汪多仁等,科学技术文献出版社,2008年1月)披露:植酸的抗氧性和螯合三价铁的性质可以防止植物油的自动氧化和水解(参见第406页第3段)。可见,在紫草油中加入植酸(即六 磷酸肌醇)以防腐也是本领域常规技术手段。

申请人并不这样认为,申请人的意思是:第一,这些公知常识所给出的虎杖、冰片、维生素E等也具备去腐生肌的作用,但临床中未见有将单个成份用于创面治疗,主要原因仍旧是作用不够确切。相关原因可能与单味疗效有限、制备工艺损害有效物质等原因。第二,即使是所有的组分都是已知的,也并不能说明这些组分结合在一起就一定会达到本申请技术效果是否具有预料不到技术效果应该是专利法和专利审查指南规定基础进行判断的,并不是通过审查员的主观臆断,对于本申请的组分含量,如果细分的话,每个组分元素的作用都是有其自然特性的,显然,审查员不能通过这种事后的惯用推理,就否定申请人在组分含量创新上的辛勤劳动,否定申请人对于现有技术的大胆突破,否定申请人的创新成果,。有时因为一个组分的取舍或含量不同,就会得到截然不同的结果。第三,本发明的六磷酸肌醇在本申请中作用是:六磷酸肌醇自身呈弱碱性,能够中和烧伤等创面因无氧酵解产生的乳酸,能够在油纱和创面之间形成单层或多层的药油-微米粒复合隔层(见模式图),更好的发挥防粘连的作用进一步发挥协同促进创面愈合的作用能够协同增效紫草药油促进创面愈合,而并不是公知常识中所述的抗氧性和防腐作用。

图1

审查意见里指出:本领域技术知识2披露对药油进行低温真空提取是本领域常规技术手段。本领域技术知识3披露对药液进行过滤除菌也是本领域常规技术手段。其他工艺细节如橄榄油的选取、通过翻转以促使药物和橄榄油的充分浸渍混合等均为本领域常规技术手段。

申请人认为:本申请采用的是真空恒温箱内温度为75-85℃,浸渍混合时间为20-28h的负压恒温技术,公知常识2给出的是真空低温技术,本申请的“75-85℃”并不是低温技术,且公知常识给出的也不是恒温技术;本申请采用“针式过滤器的孔径为0.2μm”的微米除菌技术;公知常识3给出的是孔径是1μm,而1μm无法真正达到本申请的除菌效果;一旦达不到本申请的除菌效果,就会使创面产生感染,因此,本申请的工艺参数并不是本领域的公知常识。

综上所述,本发明联合应用负压恒温技术和微米除菌技术的制备工艺,能够最大程度保证药物的高效萃取、药物成份活性的最大保留、和后期药油敷料制备的无菌需求。同时该药油预混六磷酸肌醇,能够在创面与油纱之间形成一层微米粒子隔层,有效减少创面与纱布的粘附几率,且六磷酸肌醇本身呈弱碱性能够协同复方紫草药油发挥综合的促创面愈合功效。本申请是结合传统中医药理论和现代萃取方法及天然纳米材料的物理和化学特性,形成具有显著协同作用的促创面愈合防粘连的复方药油纱布,本申请相对于对比文件1、2和公知常识具有突出的实质性特点和显著的进步,因而具有创造性。

三、关于修改后权利要求2的创造性

在修改后的权利要求1具有创造性的前提下,其从属权利要求2也必然具有创造性。

四、关于权利要求3的创造性

权利要求3与修改后的权利要求1具有单一性,在修改后的权利要求1具有创造性的前提下,权利要求3也必然具有创造性。

五、关于权利要求4-6的创造性

在权利要求3具有创造性的前提下,其从属权利要求4-6也必然具有创造性。

综上所述,本申请文件公开的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步,因而具有创造性。如有问题,望及时联系申请人或代理人,给予再次答复的机会,联系电话:15353658229。

请审查员继续审查。

致礼

                             申请人:陕西省人民医院

                             2021年07月30日