尊敬的审查员:
本意见陈述是针对国家知识产权局于2021年06月09日发出的关于《一种麻保沙星纳米粒的制备方法》的第二次审查意见通知书,对于审查员在第二次审查意见通知书中的论述,申请人进行了认真的研读,并作出以下修改和意见陈述。
一、修改说明
将原权利要求1、2、4合并成新权利要求1;
将剩余权利要求依次变成新权利要求2-4,并更改相应的引用关系。
以上修改均未超出原说明书和原权利要求书所记载的范围,符合专利法第三十三条的规定,且上述修改也是针对审查意见通知书所指出的缺陷进行修改,符合专利法实施细则第五十一条三款规定。
修改后的权利要求详见权利要求书替换页。
二、意见陈述
1)修改后的权利要求1具有创造性
本申请权利要求1相较于对比文件1具有以下区别特征:(1)目标产物不同;(2)本申请的工艺参数以及步骤(3)与对比文件1不同。
审查员在二审通知书中进一步结合对比文件1和公知常识反驳了本案的创造性。对此,申请人有不同的看法,理由如下:
第一,本申请是针对现有麻保沙星药物纳米剂型研究的空白提供一种麻保沙星纳米粒。现有的麻保沙星多为粉剂,也有微囊制剂,除此之外未见有新剂型出现。对比文件1则是研究恩诺沙星纳米粒的制备及稳定性研究。显然,本申请和对比文件1要解决的技术问题存在较大区别。
其二,针对上述区别技术特征,本申请制备麻保沙星的方法包括:将壳聚糖与冰醋酸溶液混合均匀后,加入麻保沙星原料药搅拌溶解,得麻保沙星-壳聚糖溶液;冰醋酸溶液的体积浓度为1~5%,壳聚糖与麻保沙星的质量比为2~5:1,搅拌速度为450~550rpm,搅拌时间为30~40min;将麻保沙星-壳聚糖溶液的pH值调为酸性后,搅拌下滴加多聚磷酸钠溶液,得到麻保沙星-壳聚糖纳米粒胶体溶液;其中pH值为4.5~5.5,多聚磷酸钠溶液的浓度为1~3mg/mL,多聚磷酸钠与麻保沙星的质量比为0.6~1:1,滴加速度为1~2滴/s;将麻保沙星-壳聚糖纳米粒胶体溶液高速冷冻离心得到麻保沙星纳米粒,所述高速冷冻离心的控制参数为:转速10000~12000rpm,离心30~40min,离心温度3~6℃。对比文件1公开的恩诺沙星纳米粒的制备方法为:通过ENR溶于20mlCS的1%醋酸溶液,以NaOH调节pH值至5。在室温磁力搅拌下逐滴加入TPP溶液8ml,维持搅拌30min加以固定,得ENR-NPs混悬液,分装于冷冻瓶中,-50℃下抽真空,冷冻干燥后即得。首先,麻保沙星和恩诺沙星是两种完全不同的化合物:恩诺沙星也叫乙基环丙沙星,其化学名为:1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。麻保沙星的化学名为:9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶-[3,2,1-ij](4,1,2)苯并恶二嗪-6-羧酸。恩诺沙星与环丙沙星的相似度较高,与麻保沙星的结构差别还是很大的。尽管本领域公知常识公开了:麻保沙星、恩诺沙星均为常用的喹诺酮类动物抗菌药,抗菌活性与恩诺沙星和环丙沙星相当。但这种相当仅仅是针对原料药的药理作用研究而言,并不能说明三种化合物制备成同一种或者不同剂型后还能获得相当的药理作用结果。即,恩诺沙星纳米粒的成功制备并具有良好的稳定性也并不必然意味着麻保沙星也能够采用相同的方法进行制备并且具有良好的稳定性。环丙沙星无法按照对比文件1的方法成功制备出纳米粒就是最好的证据,现有环丙沙星纳米粒的制备方法有亚临界水法(卢俊典. 亚临界水法制备环丙沙星纳米颗粒及其溶解度的探究[D]. 北京化工大学, 2017.)和乳化-低温固化法(陈胜广, 马俊花, 王菁楠,等. 环丙沙星-固体脂质纳米粒的制备及抗菌效果[J]. 同济大学学报(医学版), 2019(6).)。在研究初期,申请人是先拿环丙沙星进行的实验,亚临界水法和乳化-低温固化法的操作都很繁琐,进而采用对比文件1的方法进行制备,结果是没有成功得到纳米粒,但按照理论而言环丙沙星的成功率应该是很高的,毕竟环丙沙星和恩诺沙星的结构上只相差一个乙基。这个结果充分证明了本领域公知的一点:即便是属于同一类型的药物,在制备成某种新的剂型时,也只能针对每种药物一一展开研究。因此,恩诺沙星纳米粒的成功制备并不必然意味着麻保沙星也能够采用相同的方法进行制备。
其次,即便退一步讲,本领域技术人员出于药物新旧更替的规律,能够尝试用新一代喹诺酮类药物麻保沙星替代上一代的恩诺沙星,采用对比文件1的方法进行纳米粒的制备,那么在步骤3时还是会采用-50℃下抽真空冷冻干燥的方式获得纳米粒,而实在没有必要进行高速冷冻离心这种相对繁琐且高耗能的方式。审查员在二审通知中举出的公知常识文献(《中药新制剂开发与应用》和《肿瘤药剂学》)只是论证了部分药物的纳米粒可以通过高速冷冻离心制备,那么这些药物应用高速冷冻离心的过程是否给本申请带来显而易见的技术启示还需要具体问题具体分析,毕竟不是所有药物都事宜通过这种方式来制备的,至于麻保沙星是否适合也只有在进行了具体研究之后才能得知。因此,申请人认为,本领域技术人员即便结合对比文件1和常规技术手段,也无法得到本申请的技术方案,本申请较比对比文件1具有突出的实质性特点。
其三,本申请较比对比文件1的技术效果显著,本申请的技术效果为:本发明制备的麻保沙星纳米粒呈圆形,大小均匀,表面带正电荷,具有良好的稳定性,包封率、载药量(采用紫外法)高,麻保沙星纳米粒子平均包封率为75.75%,平均载药量14.48%,性质稳定,可以克服麻保沙星对光线较为敏感的问题,一定程度增加其溶解性,掩盖了药物的不良气味,具有良好的应用前景(本申请说明书具体实施例部分有充分的数据证明)。对比文件1的研究结果为:制备的恩诺沙星纳米粒形态为白色细小薄片,表面疏松多孔,颗粒光滑均匀,平均粒径为237.4nm,平均包封率为(71.9±2.2)%,平均载药量(12.4±0.6)%。显然,本申请较比对比文件1的技术效果更显著。因此,本申请较比对比文件1具有显著进步。
2)关于权利要求2-4的创造性
权利要求2~3为权利要求1的从属权利要求,在权利要求1具备创造性的前提下,其从属权利要求也具备创造性,权利要求1的创造性如前所述。
权利要求4保护的是权利要求1~3任一所述方法制备的麻保沙星纳米粒。在权利要求1~3具备创造性的前提下,权利要求4也具备创造性,权利要求1~3的创造性如前所述。
综上所述,本申请的权利要求1~4与对比文件1结合公知常识相比,是基于不同的技术问题、采用不同的方案进行的发明,且技术效果也有本质不同。对比文件1的技术方案不足以对本申请的方案构成显而易见的启示,也不能获得本申请的技术效果。故本申请权利要求1~4的技术方案相较与对比文件1具有实质性特征和显著性进步,具备专利法22条3款所规定的创造性。
如果审查员在后续审查过程中认为本申请还存在其他缺陷,请给申请人提供修改和陈述意见的机会,申请人将尽力配合审查员的工作,谢谢审查员。