尊敬的国家知识产权局：
申请人收到了国家知识产权局对申请号为201811245839.6发出的第二次审查意见通知书。申请人首先感谢审查员对完善本专利申请所作的辛勤劳动，申请人仔细阅读了审查意见通知书正文，按通知书的要求进行了修改，申请人提出以下意见，希望和审查员商榷：
一、修改说明：
1、将权利要求2和3中的技术特征加入到权利要求1中，形成新的权利要求1。
2、将权利要求3中的技术特征加入到权利要求2中，形成新的权利要求2。
3、删除权利要求3，并相应的修改其他权利要求的编号和引用关系。
以上修改没有超出原权利要求书和说明书的范围。详见修改后的权利要求书。
二、关于修改后的权利要求1的创造性
修改后的权利要求1与对比文件1的区别在于：本发明的链霉菌的来源是申请人分离自云南西双版纳地区濒危的药用植物剑叶龙血树，对比文件1的是分离自海洋低等动物海绵Phyllospongia foliascens，通常不同来源的菌株潜在不同的功能，本发明剑叶龙血树内生链霉菌（Streptomyces sp.）S011应用于生产放线菌素；所述的放线菌素为放线菌素类化合物。
基于上述区别技术特征，本发明链霉菌S011生长迅速，所用培养基配方单一，成本较低，设备简单易操作，发酵周期短，可通过工业化发酵实现新的放线菌素类化合物（去甲基放线菌素B）的大量生产，从根本上解决药源问题，也可为该化合物的合成及相关研究提供前体。且有限制于现有的技术条件，本发明的菌株并没有穷尽所有的化合物，还有可能有其他化合物没有检测出来，因此，1）本发明的剑叶龙血树内生链霉菌（Streptomyces sp.）S011经发酵后制备所得化合物的抗菌谱不同：由表1可知，我们的针对18株病原菌，对比文件1是5株病原菌，我们的18株中含了跟对方同种不同株的5株MRSA，但是抗菌活性测试和评价方法不一样，不能比较谁的活性更好；3）所得的化合物的细胞毒活性不同：由表2可知，我们针对5种肿瘤细胞株，对方是一种，我们的范围更广，活性更好；本发明增加了放线菌素类化合物体外抑制临床耐药菌的实验，丰富了其抗菌谱，其中5株为白色念珠菌临床耐药株，5株MRSA临床耐药株。
对比文件1的是分离自海洋低等动物海绵Phyllospongia foliascens，通常不同来源的菌株潜在不同的功能，因此，本申请与对比文件1相比具有突出的实质性特点；且在技术方案上，由表1可知，我们的针对18株病原菌，对比文件1是5株病原菌，我们的18株中含了跟对方同种不同株的5株MRSA，但是抗菌活性测试和评价方法不一样，不能比较谁的活性更好；由表2可知，我们针对5种肿瘤细胞株，对方是一种，我们的范围更广，活性更好；本发明增加了放线菌素类化合物体外抑制临床耐药菌的实验，丰富了其抗菌谱，其中5株为白色念珠菌临床耐药株，5株MRSA临床耐药株。即，本申请相对于对比文件1具有预料不到的技术效果。
审查意见里指出：虽然菌株的分离来源不同，但其均属于链霉菌菌株，基于丰富链霉菌菌株 选择的需要，本领域技术人员有动机筛选不同的链霉菌菌株，随后将菌株进行保藏属于本领域的常规实验手段，本领域技术人员可常规选择保藏单位和保藏日期等，其技术效果可以合理预期。根据本申请说明书中本申请的质谱、核磁共振碳谱、抑菌与抗肿瘤
等实验数据仅仅能说明利用本申请的菌株发酵能获得化合物产品，且该化合物具有抑菌与抗肿瘤活性，然而 对比文件1同样公开了链霉菌菌株能够发酵生产该化合物，而抑菌与抗肿瘤活性是化合物本身带来的，所以对比文件1公开的链霉菌产生的相同化合物也会具有同样的活性。
申请人并不认同这一观点，申请人认为：权利要求1与对比文件1的区别在于：本发明的链霉菌的来源是申请人分离自云南西双版纳地区濒危的药用植物剑叶龙血树，对比文件1的是分离自海洋低等动物海绵Phyllospongia foliascens，不同来源的菌株潜在不同的功能，由表1-表2可知，本发明的链霉菌制备得到的化合物针对18株病原菌，对比文件1是5株病原菌，我们的18株中含了跟对方同种不同株的5株MRSA，但是抗菌活性测试和评价方法不一样，不能比较谁的活性更好；由表2可知，我们针对5种肿瘤细胞株，对方是一种，我们的范围更广，活性更好；本发明增加了放线菌素类化合物体外抑制临床耐药菌的实验，丰富了其抗菌谱，其中5株为白色念珠菌临床耐药株，5株MRSA临床耐药株；即，本申请相对于对比文件1具有预料不到的技术效果。
审查意见里指出：正如申请人在意见陈述中所述，本发明的菌株发酵产物仅仅确定了对比文件1等现有技术所公开的放线菌素化合物，因此相对于对比文件1等现有技术，本申请无法证明其菌株取得了何种预料不到的技术效果，同时其效
果也仅仅是针对所确定的化合物本身，而并不是菌株发酵液，抑菌与抗肿瘤活性是化合物本身带来的，且与其检测方法无关，而本领域技术人员能够根据实际需要常规选择抑菌、细胞毒活性实验与其检测方法。
申请人并不认同这一观点，申请人认为：首先，创造性的评价依赖于技术方案以及技术方案带来的技术效果，由表1-表2可知，本发明的链霉菌制备得到的化合物针对18株病原菌，对比文件1是5株病原菌，我们的18株中含了跟对方同种不同株的5株MRSA，但是抗菌活性测试和评价方法不一样，不能比较谁的活性更好；由表2可知，我们针对5种肿瘤细胞株，对方是一种，我们的范围更广，活性更好；本发明增加了放线菌素类化合物体外抑制临床耐药菌的实验，丰富了其抗菌谱，其中5株为白色念珠菌临床耐药株，5株MRSA临床耐药株；即，本申请相对于对比文件1增加了新的技术效果，因而，具有预料不到的技术效果。其次，审查意见里指出的“本申请确定了对比文件1等现有技术所公开的放线菌素化合物，因此，对比文件1公开了本申请的技术效果”，申请人认为，这是看到本申请的技术效果后来反推对比文件1必然具有这一技术效果，这可能是因为审查员在审查本申请时其自身所知晓的背景技术应当会比本申请的现有技术更宽、更新，从某种意义上来讲，审查员并不能完全等同于本领域的技术人员，这就误导了审查员以主观判断代替客观事实，犯“事后诸葛亮”的错误，但是，根据审查指南第二部分10张杰6.2（2）中指出的已知产品用途发明的创造性的规定“对于已知产品的用途发明，如果该新用途不能从产品本身的结构、组成、分子量、已知的物理化学性质以及该产品的现有用途显而易见地得出或者预见到，而是利用了产品新发现的性质，并且产生了预料不到的技术效果，可认为这种已知产品的用途发明有创造性。”，即使是已知的化合物有新的用途和效果，也具有创造性。
且上述区别技术特征也不是本领域的公知常识，因此，权利要求1相对于对比文件1和公知常识具有突出的实质性特点和显著的进步，因而具有创造性。
三、关于修改后权利要求2、3和6的创造性
修改后权利要求2、3和6与修改后的权利要求1具有单一性，在修改后的权利要求1具有创造性的前提下，修改后权利要求2、3和6也必然具有创造性。
四、关于修改后权利要求4和5的创造性
在修改后的权利要求3具有创造性的前提下，其从属权利要求4和5也必然具有创造性。
综上所述，本申请文件公开的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，因而具有创造性。如有问题，望及时联系申请人或代理人，给予再次答复的机会,
联系电话：15353658229。
请审查员继续审查。
致礼
申请人：云南中医学院
2021年09月30日