尊敬的审查员:
首先感谢您在百忙之中对本申请提出的宝贵意见,本申请人已详细阅读。本意见陈述是针对国家知识产权局对申请号为“201910364695.4”专利申请所发出的第一次审查意见通知书中的审查意见进行答复。申请人认真研读了第一次审查意见,申请人对您的审查意见进行了认真考虑,对申请文件做出了修改,并提出以下意见陈述:
一、文件修改
根据权利要求5将权利要求2中“收集梗阻性黄疸患者外引流的胆汁液体”修改为“收集废弃处理的梗阻性黄疸患者外引流的胆汁液体”,以克服权利要求2不具备专利法第22条第4款规定的实用性的缺陷。将权利要求2、3并入原权利要求1中,删除权利要求4,并对其余权利要求的序号和引用关系进行适应性调整,以克服权利要求1缺乏创造性的问题,使修改后的权利要求1符合专利法第22条第3款的规定。
以上修改均未超出原始说明书和权利要求书所记载的范围,符合《专利法》第三十三条的规定具体修改内容参见修改后的权利要求书。
三、本申请权利要求1的创造性
1、权利要求1具有突出的实质性特点
本申请的权利要求1与对比文件1相比至少有如下的区别技术特征:
(1)本申请权利要求1和对比文件1所用胆汁来源不同,本申请权利要求1采用了废弃处理的梗阻性黄疸患者外引流的胆汁液体,而对比文件1采用了天然的猪或牛胆汁;
(2)本申请权利要求1和对比文件1的胆汁干粉处理方式不同;
(3)本申请权利要求1和对比文件1的胰酶粉和胆汁使用配比不同;
(4)本申请权利要求1还限定了制备胆汁干粉时低温负压烘干过程中的参数。
基于上述区别技术特征,本申请权利要求1实际要解决的技术问题是:提供一种基于低温负压方法制备的复方胆汁肠溶胶囊。
审查员认为,对比文件1公开了一种由胆汁干粉和胰酶粉构成的复方胆汁肠溶胶囊。对比文件2公开了一种人工加工熊胆粉的制备方法,并具体公开了熊胆汁干燥的方法,本领域技术人员有动机将其应用于对比文件1中的胆汁干粉干燥。对比文件3公开了一种胆汁过滤口服装置,以替代胆汁过滤装置回输补给胆汁,经过滤处理后的胆汁可用于口服,本领域的技术人员可以想到将术后外引流胆汁制备为胆汁干粉胶囊,效果可以预期。因而在对比文件1的基础上结合对比文件2和对比文件3以及本领域常规技术手段可以得到本申请中的技术方案。对此,申请人认为:
首先,参见对比文件1,其具体限定了所述的药物组合物主要应用于胆囊术后综合征,而对比文件1的主要目的是提供一种可以代替浓缩胆汁的消化作用的药物,即对比文件1是基于治疗胆囊术后综合征而制备的一种能代替浓缩胆汁的消化作用的药物。而本申请公开的则是一种用于协助PTCD术后患者最大程度的恢复胆色素的肠肝循环和胃肠道功能的肠溶胶囊。本领域公知,梗阻性黄疸是指由于肝外或肝内胆管部分或完全机械性梗阻,胆汁由胆管排入肠道的过程受到阻碍,因此,进行PTCD术后的患者胆汁大量丢失,因而需要补充胆汁,而胆囊的生理作用是浓缩,储存和排出胆汁,并不会影响胆汁的分泌,进行胆囊切除手术后治疗胆囊术后综合征时也不需要采用本申请所述的方式补充胆汁。因此,本申请和对比文件1所针对的病症并不相同,所要解决的技术问题同样不同。因此,申请人认为,本领域技术人员不能在对比文件1所述的基于治疗胆囊术后综合征而制备的一种能代替浓缩胆汁的消化作用的药物的技术方案的基础上获得任何技术启示,进而得到本申请所述的应用于PTCD术后患者的肠溶胶囊。
其次,对比文件1中所采用的胆汁为天然的猪或牛胆汁,而本申请所采用的胆汁为废弃处理的梗阻性黄疸患者外引流的胆汁液体。本领域公知,胆汁的主要作用为将脂肪乳化成微滴以利于消化,以及促进脂肪酸及脂溶性维生素的吸收。其主要由胆盐、胆色素、胆固醇、卵磷脂、钾、钠、钙等组成。而想要使制备的产品更好的发挥作用,必然需要使制备的胆汁胶囊与人体内的胆汁成分更加相似。而熊胆汁和猪胆汁中主要含胆汁酸,氨基酸,胆色素等成分,其与人胆汁相比,虽然较为相似,但并不完全相同,而且现有技术中仅公开了猪胆汁具有清热,润燥,解毒,止咳平喘的功效,熊胆汁具有清热,解毒,杀虫,明目的功效,但均不能作为人胆汁的替代品被人体肠道吸收。在将熊胆汁和猪胆汁制备成胆汁肠溶胶囊后,其主要成分与人体内本身的胆汁成分同样不完全相同,进而其功效并不能达到如本申请所述将患者每日丢失的胆汁在第二日经口完全回补。也就是说,本领域的技术人员即使参考对比文件1,仍不能达到本申请中的技术效果。
再者,对比文件2中公开了对水溶性熊胆汁干燥处理,干燥处理可选择烘干、真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥等方法,审查员认为,本领域技术人员有动机将其用于对比文件1中的胆汁干粉干燥,其效果可以合理预期,但对比文件2中所公开的干燥方法为一种常规的干燥方法。而本申请中所采用的低温负压处理的方式通过在低温环境下沸腾蒸发,能够在保证烘干效率的同时最大程度的保留胆汁中活性成分,而这种功效在现有技术中并没有公开,其具体该如何操作在现有技术中没有任何启示。通过参考对比文件2虽然可以得到一种胆汁干粉的干燥方法,但不能得到本申请所述的低温负压处理方法。进一步说,本申请中所采用的低温负压处理方法还限定了其参数。而本申请实施例1-3公开了分别采用不同的低温负压处理参数所带来的影响,其中,低温负压烘干温度为70℃,低温负压烘干压力为50mbar,低温负压烘干时间为20h时所制备得到的产品的综合功效最为优良。也就是说,即使本领域的技术人员通过某些途径得到了可以将低温负压处理方法应用于制备胆汁干粉的技术启示,仍不能显而易见的得知该采用何种参数才能得到最佳的技术方案。
同时,审查员认为对比文件3给出了经过滤处理后的胆汁可用于口服的技术启示,进而本领域技术人员可以将对比文件1和对比文件3相结合制备成胆汁干粉胶囊。但将过滤处理后的胆汁直接用于口服是为了在人体胆汁缺乏时直接进行补充,在消化期和非消化期均可进行补充。而对比文件1中所制备的胆汁干粉胶囊则是为了餐后服用,保证患者获得高效胆汁,帮助消化脂肪类食物,需要在消化期进行服用。也就是说,对比文件1和对比文件3所要解决的技术问题并不相同,二者所针对的病症也不相同。进而,本领域的技术人员并不会显而易见的将对比文件1与对比文件3相结合。再者,本领域的技术人员将术后外引流的胆汁制备成胆汁干粉胶囊的过程中还需将胆汁制备成干粉,而本领域公知,在将胆汁制备成胆汁干粉的过程中,采用不同的制备方法,对其有效成分含量会带来影响。对比文件1公开了所采用的制备胆汁干粉的方法为煮沸浓缩,烘干后研为细末。而本申请说明书【0003】同样指出了采用传统的高温烘干法可能损害胆汁的有效成分。若将对比文件1与对比文件3相结合,仅能得到采用高温烘干法将术后外引流的胆汁制备成胆汁干粉胶囊。而如果将对比文件1和对比文件2、3相结合,仍不能得到采用低温负压处理方法将术后外引流的胆汁制备成胆汁干粉胶囊的技术启示。
最后,《专利审查指南》第二部分第四章第3.2.1.1节部分表述了,“对于功能上彼此相互支持、存在相互作用关系的技术特征,应整体上考虑所述技术特征和它们之间的关系在要求保护的发明中所达到的技术效果”。即:基于发明专利创造性的评判应该是基于整体上考虑对比文件是否存在技术启示,具体而言,就是要把局部技术特征放到对比文件的整体内容这个大技术环境中去考虑是否具有技术启示,而不能将对比文件所披露的特征与整体技术方案生硬的分割开,将各个对比文件中公开的本申请的不同技术特征进行机械的合并得出本申请的技术方案,进而认为其对本申请的技术方案存在技术启示。如果真如审查员所述的,那么所有发明专利的技术方案均可以进行拆分并在不同的技术方案中查找到相应的技术特征,所有的技术方案都可以通过将不同的对比文件进行合并得出,那岂不是所有的专利申请都不具备创造性?
综上,对比文件1对本申请权利要求1的技术方案并不存在技术启示,本申请权利要求1采取的技术手段也不是公知常识或本领域技术人员惯用的技术手段,因此,也就不存在在对比文件1的基础上结合对比文件2、3及公知常识和本领域技术人员惯用技术手段得到权利要求1的技术启示,所以,本申请权利要求1对于本领域技术人员是非显而易见的,具有突出的实质性特点。
2、权利要求1具有显著的进步
本申请公开了一种基于低温负压复方胆汁肠溶胶囊,并具体公开了由胆汁干粉和胰酶粉构成。由表1-表3可知,较对比例 1-2 以及空白组患者的电解质紊乱发生率显著降低(p<0.0125),肝功异常的发生率也显著降低(p<0.0125),患者的体重也较对照组有显著提高(p<0.125)。本申请采用的低温负压烘干技术制备胆汁干粉,是一种采用低温沸腾蒸发的原理,本申请的制备方法能通过在低温环境下沸腾蒸发,能够在保证烘干效率的同时最大程度的保留胆汁中活性成分。且采用肠溶空心胶囊灌装复方胆汁粉,减少了直接口服浓缩胆汁或普通胶囊在胃内降解所致的胆汁成分对胃粘膜的刺激,本申请最大程度的模拟胆汁在十二指肠释放的生理状态,更利于胆汁活性成分在肠道发挥作用。同时,本申请利于补充丢失的胆汁酸盐,维持水电解质平衡,恢复胆色素的肠肝再循环,保证了肠道内环境的稳定,加入的胰酶还能够补充丢失的胰酶同时发挥助消化的作用。因此,具有显著的进步。
综上所述,权利要求1具有突出的实质性特点和显著的进步,具备创造性,符合专利法第22条第3款的规定。
四、本申请权利要求2-5的创造性
权利要求2-5为权利要求1所述产品的制备方法,在权利要求1具有创造性的前提下,其制备方法也具有创造性,符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
申请人相信经过上述修改和阐述,克服了第一次审查意见中指出的缺陷,请审查员先生/女士在以上的基础上继续对本申请进行审查。如果仍不同意上述陈述的内容,恳请审查员先生/女士再给一次修改文件或陈述意见/修改/会晤的机会。
感谢审查员的辛勤工作!