尊敬的审查员：

首先感谢您在百忙之中对本申请提出的宝贵意见，本申请人已详细阅读。本意见陈述是针对国家知识产权局对申请号为“201910364695.4”专利申请所发出的第二次审查意见通知书中的审查意见进行答复。申请人认真研读了第二次审查意见，申请人对您的审查意见进行了认真考虑，对申请文件做出了修改，并提出以下意见陈述：

一、本申请权利要求1的创造性

1、权利要求1具有突出的实质性特点

本申请的权利要求1与对比文件1相比至少有如下的区别技术特征：

（1）本申请权利要求1和对比文件1所用胆汁来源不同，本申请权利要求1采用了废弃处理的梗阻性黄疸患者外引流的胆汁完全液体，而对比文件1采用了天然的猪或牛胆汁；

（2）本申请权利要求1和对比文件1的胆汁干粉处理方式不同；

（3）本申请权利要求1和对比文件1的胰酶粉和胆汁使用配比不同；

（4）本申请权利要求1还限定了制备胆汁干粉时低温负压烘干过程中的参数。

基于上述区别技术特征，本申请权利要求1实际要解决的技术问题是：利用梗阻性黄疸患者PTCD外引流的完全胆汁，基于废物利用的理念和机体代谢循环稳定的医学原理，提供一种基于低温负压方法制备的少量、小批量的制备方法，并根据患者具体情况个性化复配后，制备成复方胆汁肠溶胶囊。

审查员认为，对比文件1公开了一种由胆汁干粉和胰酶粉构成的复方胆汁肠溶胶囊。对比文件2公开了一种人工加工熊胆粉的制备方法，并具体公开了熊胆汁干燥的方法，本领域技术人员有动机将其应用于对比文件1中的胆汁干粉干燥。对比文件3公开了一种胆汁过滤口服装置，以替代胆汁过滤装置回输补给胆汁，经过滤处理后的胆汁可用于口服，本领域的技术人员可以想到将术后外引流胆汁制备为胆汁干粉胶囊，效果可以预期。因而在对比文件1的基础上结合对比文件2和对比文件3以及本领域常规技术手段可以得到本申请中的技术方案。对此，申请人认为：

首先，对比文件1说明书中指出了该治疗胆囊术后综合症的药物组合物实际要解决的技术问题是基于“胆囊切除的患者缺乏胆汁储存的器官、肝脏合成的胆汁持续分泌到十二指肠造成的消化功能紊乱问题，只是胆汁的分泌节律异常造成的消化功能紊乱，进而公开了一种代替浓缩胆汁的消化作用的药物，目的是补充胆汁在进食时候的相对不足造成的脂质等食物消化不良。审查员认为，对比文件1中公开的胆汁干粉胶囊的主要成分与本申请中复方胆汁肠溶胶囊的主要成分相同，因此可以将对比文件1中的胆汁胶囊用于协助PTCD术后补充胆汁。但本申请【0002】中指出PTCD术后会导致机体的所有胆汁外引流致体外，导致机体所需的胆汁全部丢失，进而导致胆盐、胆色素、胆汁酸及消化酶全部丢失，除了影响消化和吸收功能，还严重影响肠道菌群和肝脏的本身功能恢复。因此，本申请中主要解决的技术问题并非对比文件1中的提高胆汁的质，而是补充胆汁，提高胆汁重吸收的量，目的是解决胆汁中人体所需的完全成份，维持机体内环境的稳定，而非单纯的促进脂质消化，改善消化功能。二者具有本质的不同，对比文件1是改善，而本申请是维持机体内环境的代谢稳定。因此，在已经需要注重胆汁的质的前提下，还要提供足够的量，只有将梗阻性黄疸患者外引流丢失的胆汁全部补充回体内，才能维持机体自身代谢需求和内环境稳定，采用外源性动物胆汁必然不能满足人体所需的各种成份，更不能满足机体所需的每日量，同时，其制备成本必然会更为高昂，不符合本申请中针对梗阻性黄疸的晚期肿瘤患者成本低廉且制备方便的理念。正如对比文件1中所述胆汁原料为猪胆汁与熊胆汁，采用熊胆汁进行制备不仅资源浪费严重，而且价格高昂，在保证质的前提下如果要得到足够的量，必然需要极大的成本。因此，在本申请的目的是提供一种针对于梗黄患者PTCD外引流的胆汁的前提下，根据患者每日丢什么补什么的理念，需要本申请的方法实现小批量、低成本，更快捷，和个性化复配进行制备复方胆汁肠溶胶囊和当日服用回补，才能够满足每日患者500ML左右胆汁丢失伴随的营养成分，因此不会显而易见的选择参考对比文件1,同时，本领域公知，猪去氧胆酸是猪胆汁酸的主要成分（约占40%）（张飞, 赵静国, 赵蒙浩. 猪去氧胆酸与鹅去氧胆酸的提取纯化工艺[J]. 化学与生物工程, 2013, 30(8):3.），熊去氧胆酸是熊胆汁酸的主要成分（约占50%），而在人胆汁酸中熊去氧胆酸是一种含量较低的（约占2％）物质（张林林, 樊玉娟, 谭波,等. 熊脱氧胆酸在慢性肝病中应用及机制的再认识[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2017, 22(2):8.）。研究报道，猪去氧胆酸和熊去氧胆酸具有类似的药理作用（游元元, 万德光. 动物胆汁药用研究进展[J]. 贵阳中医学院学报, 2007, 29(004):58-61.）。由于熊去氧胆酸的利胆、细胞保护、抗凋亡、抗氧化和免疫调节作用，是目前唯一被FDA批准治疗胆汁淤积性肝病的药物。随着临床广泛应用，熊去氧胆酸为单一成分、用于改善或辅助治疗慢性肝病，且其疗效有限。此外，在我国熊去氧胆酸胶囊（优思弗）的适应症为：X射线可穿透的固醇性胆囊结石、胆汁淤积性肝病、胆汁反流性胃炎；禁忌症为：急性胆囊炎和胆管炎、胆道梗阻、胆囊功能受损等。猪胆汁酸中含有高比例的猪去氧胆酸，熊胆汁酸中含有高比例的熊去氧胆酸，将猪胆汁和熊胆汁直接应用于PTCD术后的患者，相较于人胆汁，其疗效和安全性均不肯定。而且，人胆汁中大量的酶类用于消化脂类，这和人的饮食结构有关，这也和动物胆汁成份差异的原因之一，因此从梗黄患者角度来讲更需要将胆汁中丢失成份的全部保留并再利用，来维持自身代谢微环境的稳定，足见需要个性化制备，猪胆汁和熊胆汁无论是成分组成还是药理作用上，都与人胆汁差异巨大。故猪胆汁和熊胆汁，与人胆汁在临床应用中不能等同，尤其是针对梗阻性黄疸胆汁外引流的患者，不能由对比文件1联想，并在现有产品和技术中挑选，也就是说，通过参考对比文件1-2并不能得到本申请中的技术方案。

其次，对比文件2公开的干燥方法是应用于熊胆汁。而本申请中公开的干燥方法是应用于梗阻性黄疸患者外引流的胆汁液体。同时，对比文件2中已经指出所制备的熊胆汁可以应用于抗肿瘤以及抗病毒，还具有解热作用和抗四氯化碳致大鼠肝纤维化作用等，而本申请中所制备的胆汁干粉目标仅用于治疗PTCD术后会导致大量的胆汁丢失，损失各种活性物质，进而引起的多器官功能障碍和机体内环境稳态失调。也就是说，对比文件2中所制备的熊胆汁仅需要保证熊胆汁中能够用于抗肿瘤以及抗病毒，以及具有解热和抗四氯化碳致大鼠肝纤维化等作用的物质含量较高。而本申请中用于补充胆汁流失则需要使所制备的胆汁干粉的成分与人体内胆汁的成分十分相近。因此，对于制备方法中存在显著差异，对需要富集或保留的物质也是有显著的侧重点。可见，二者所进行制备时实际要解决的技术问题并不相同，对比文件2中所公开的内容并不适用于本申请中胆汁干粉的制备，进一步的，对比文件2中公开了烘干、真空干燥、喷雾干燥和冷冻干燥等干燥处理的方法，而本申请中并不能显而易见的得知采用何种干燥处理的方法才能够使所制备胆汁干粉的成分与人体内胆汁的成分相似。同时，人胆汁和猪胆汁等动物胆汁的成份具有显著的差异，人胆汁的成份在本申请的处理方式下，在不严重超过人体正常温度的制备温度下， 活性成份保留的最多，回补后患者获益，而猪胆汁和熊胆汁的制备与本申请的临床目标和受众人群完全不同，则不能一并而论，这对于不同来源胆汁制备后的功能成份保存具有重要意义，类似的操作，但细微的差异，都是活性成份丢失和保留的关键，这部分的成分鉴定和差异化成份保留，是我们疗效的关键。而本申请通过研究发现，梗阻性黄疸PTCD外引流的胆汁中，主要是胆汁酸盐成份，这也是患者出现水电解质紊乱的主要原因，而熊胆、猪胆汁中的胆汁酸盐比例，与人胆汁差距甚大，因此在胆汁加工和回补中，盐类成份的量和比例非常重要，动物胆汁是无法实现此效果，即便动物胆汁复配各类电解质，也往往会有补充不足和过量导致的医疗风险。同时，胆色素也是梗黄患者PTCD外引流的重要物质，单纯的动物胆汁亦不能够实现人体的胆色素需求，而补充过度则会出现肝肾负担，甚至脑毒性。因此只有患者人源胆汁的个性化处理，才能够实现“丢多少补多少”的效果。而胆汁酸盐和胆色素，在制备过程中，在更接近与人体温的环境下快速挥发出水分而制成的胆汁干粉，才能够获得最佳的临床效果。而且，胆汁中卟啉类色素的稳定性对温度要求和制备时间均有严格要求，稍高温度则会发生氧化还原反应，变成新的物质，进而影响患者的疗效。这些都是本申请中有别于对比文件2的关键之处。也就是说，本申请所述的制备方法并不能通过参考对比文件2得到，对比文件2中所公开的内容对于本申请而言，并没有任何启示。

再者，对比文件3中指出了经过滤处理的胆汁可以用于口服，但本领域公知，直接口服浓缩胆汁对胃粘膜损害较大。对比文件1中虽然公开了可以将浓缩胆汁制备为胶囊，但按照常规思路，对比文件1中所制备的胶囊在胃中便会溶解，其仍会对胃粘膜造成损害。而对比文件2中并没有提及任何关于人服用胆汁的内容。也就是说，对比文件1-3中均存在服用胆汁干粉会对胃粘膜产生较大损害这一问题，且均没有提供解决这一技术问题的思路。即使如审查员所述，也仅能得知可以将胆汁处理加工成胆汁干粉胶囊形式，而对于将其制备成胆汁干粉肠溶胶囊，现有技术中并没有任何启示。而本申请中创造性的采用肠溶空心胶囊灌装复方胆汁粉，减少了直接口服浓缩胆汁或普通胶囊在胃内降解所致的胆汁成分对胃粘膜的刺激，明显具有显著的进步。同时，本申请中所述的胆汁胶囊产品，是个性化的人源胆汁制备，这个胆汁胶囊制备环节的细节中还涉及到人胆汁的运输、储存、制备，和每日服用量的规划。丢多少补多少，丢失什么成份，都在自己的胆汁中，动态个性化的制备是患者生存获益的关键，是传统中药制备和人来源胆汁的个体化制备显著不同的关键。

最后，《专利审查指南》第二部分第四章第3.2.1.1节部分表述了，“对于功能上彼此相互支持、存在相互作用关系的技术特征，应整体上考虑所述技术特征和它们之间的关系在要求保护的发明中所达到的技术效果”。即：基于发明专利创造性的评判应该是基于整体上考虑对比文件是否存在技术启示，具体而言，就是要把局部技术特征放到对比文件的整体内容这个大技术环境中去考虑是否具有技术启示，而不能将对比文件所披露的特征与整体技术方案生硬的分割开，将各个对比文件中公开的本申请的不同技术特征进行机械的合并得出本申请的技术方案，进而认为其对本申请的技术方案存在技术启示。如果真如审查员所述的，那么所有发明专利的技术方案均可以进行拆分并在不同的技术方案中查找到相应的技术特征，所有的技术方案都可以通过将不同的对比文件进行合并得出，那岂不是所有的专利申请都不具备创造性？而且，如果猪胆汁胶囊能够发挥人胆汁的回输的作用，那早就应该应用于临床，而目前并未在临床使用，主要就是未见到显著疗效，而本申请中的人源胆汁和个性化胶囊回输，患者显著获益这也充分证实了低温负压人胆汁胶囊的优效性，也是该专利未来在梗黄人群中实施的必要性。

综上，对比文件1对本申请权利要求1的技术方案并不存在技术启示，本申请权利要求1采取的技术手段也不是公知常识或本领域技术人员惯用的技术手段，因此，也就不存在在对比文件1的基础上结合对比文件2、3及公知常识和本领域技术人员惯用技术手段得到权利要求1的技术启示，所以，本申请权利要求1对于本领域技术人员是非显而易见的，具有突出的实质性特点。

2、权利要求1具有显著的进步

本申请公开了一种基于低温负压复方胆汁肠溶胶囊，并具体公开了由胆汁干粉和胰酶粉构成。本申请采用的低温负压烘干技术制备胆汁干粉，是一种采用低温沸腾蒸发的原理，本申请的制备方法能通过在低温环境下沸腾蒸发，能够在保证烘干效率的同时最大程度的保留胆汁中活性成分。且采用肠溶空心胶囊灌装复方胆汁粉，减少了直接口服浓缩胆汁或普通胶囊在胃内降解所致的胆汁成分对胃粘膜的刺激，本申请最大程度的模拟胆汁在十二指肠释放的生理状态，更利于胆汁活性成分在肠道发挥作用。同时，本申请利于补充丢失的胆汁酸盐，维持水电解质平衡，恢复胆色素的肠肝再循环，保证了肠道内环境的稳定，加入的胰酶还能够补充丢失的胰酶同时发挥助消化的作用，每日人丢失量和补充量的精准对接，人群获益最大。因此，具有显著的进步。

综上所述，权利要求1具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。

二、本申请权利要求2-5的创造性

权利要求2-5为权利要求1所述产品的制备方法，在权利要求1具有创造性的前提下，其制备方法也具有创造性，符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。

申请人相信经过上述修改和阐述，克服了第二次审查意见中指出的缺陷，请审查员先生/女士在以上的基础上继续对本申请进行审查。如果仍不同意上述陈述的内容，恳请审查员先生/女士再给一次修改文件或陈述意见/修改/会晤的机会。

感谢审查员的辛勤工作！